Etude clinico-pathologique et immunomoléculaire du cancer du sein surexprimant HER2 dans l'Ouest Algérien

Abstract

Dans les pays industrialisés, plus d’une femme sur dix va développer un cancer du sein et beaucoup vont décéder de leur maladie. A côté des chimiothérapies classiques, censées détruire non spécifiquement les cellules se divisant rapidement, attaquer les voies spécifiques qui initient ou maintiennent la croissance et l’invasion des cellules cancéreuses se révèle très prometteur pour traiter plus efficacement le cancer du sein. Le gène du cancer Erb2 contrôle la quantité de HER2, une protéine favorisant la croissance et exprimée à la surface des cellules du cancer du sein. L’amplification et la surexpression de HER2 s’observent dans environ 20% des carcinomes du sein. La surexpression de HER2 par les cancers est plus fréquemment associée à une taille tumorale plus grande, à des métastases ganglionnaires, à un plus mauvais pronostic et elle diminue la survie globale. Les cancers HER2 positifs peuvent être traités avec une très grande efficacité grâce à une thérapie ciblée, le trastuzumab. La combinaison du trastuzumab et d’une chimiothérapie diminue considérablement les récidives, réduit significativement la mortalité due au cancer du sein. Cependant, malgré les avantages cliniques de ces thérapies ciblées anti HER2, près de 50% des patientes atteintes de cancers du sein HER2 amplifié ne parviennent pas à répondre au trastuzumab tout en subissant les mêmes risques d’effets secondaires, et la grande majorité des patientes qui répondent au trastuzumab développent une résistance après 2 ans de traitement. L’activation du gène STAT3 est parmi les altérations moléculaires associées à cette résistance. Son activation est fréquemment rapportée dans prés de 60% des tumeurs du sein. STAT3 a été classé comme un oncogène en raison de sa capacité à moduler des transformations oncogéniques. Cependant, la cause exacte de l'activation persistante de STAT3 dans divers cancers et comment cette activation persistante contribue à la progression tumorale est mal comprise. Dans ce contexte, nous avons étudié la fréquence de l’oncoprotéine HER2 et sa corrélation avec les paramètres de mauvais pronostic, dans une population féminine provenant de l’Ouest Algérien, durant une période de cinq ans. Nous avons également évalué l’expression des protéines STAT3 ainsi que leurs états d’activation PSTAT3 (Tyr705) par immunohistochimie dans des tumeurs HER2+, et leurs corrélations avec les paramètres clinico-pathologiques. Au cours de notre période d’étude (5 ans), un total de 628 cas de carcinomes infiltrants a été enregistré, avec un âge moyen de 51.06 ans, (18.3%) des patientes avaient moins de 40 ans. La tranche d’âge la plus touché par le cancer du sein était (41-60 ans). Le carcinome canalaire infiltrant était retrouvé dans (85%) des cas. HER2 était observé dans (26.8%) des cas et dans (28.6%) de la jeune population étudiée (≤40 ans). Notre étude a confirmé qu’effectivement le statut HER2+ corrélait significativement avec les paramètres de mauvais pronostic a l’instar de taille tumorale, le grade tumoral et l’infiltration ganglionnaire dans les cas étudiés tout âge confondu. L'analyse immunohistochimique a révélé une surexpression cytoplasmique de STAT3 dans (46.7%) et une surexpression nucléaire de PSTAT3 (Tyr705) dans (16.7%) des tumeurs HER2+ étudiées. Nos résultats ont révélé une corrélation positive significative entre la surexpression de Stat3 et la taille tumorale (r=0.081 ; p=0.014) ainsi qu’avec le statut hormonal ER/PR+ (r=0.318 ; p=0.028), par ailleurs une corrélation négative significative était retrouvée entre la surexpression de PStat3 et le type histologique (r= -0.188 ; p=0.001), également avec la taille tumorale (r= -0.098 ; p=0.048) et avec le statut hormonal (r= -0,102 ; p=0.020). Nos résultats expérimentaux nous ont mené a conclure que le statut HER2 joue un rôle pronostique important; ceci est directement lié aux paramètres agressifs. La régulation de l’activité transcriptionnelle et signalisatrise de STAT3 est un élément très important dans le développement tumoral et dans la réponse au traitement. Ainsi, la connaissance de ces co-facteurs et la compréhension des différents mécanismes de régulation des fonctions de STAT3 suscitent un grand intérêt.